Gérard était un frère aîné de Cornelis van Spaendonck (1756-1840), qui était également un peintre bien connu. Dans les années 1760-1769, il étudie à Anvers avec le peintre décorateur Willem Herreyns. En 1769, il s'installe à Paris, et en 1774, par l'intermédiaire de Claude-Henri Watelet, à l'âge de 28 ans, il est nommé peintre miniature à la cour de Louis XVI. Il expose pour la première fois en 1777. En 1780, il succède à Françoise Basseporte (1701-1780) comme professeur de peinture florale au Jardin des Plantes. Peu de temps après, il est élu membre de l'Académie des beaux-arts.

Van Spaendonck a peint à la fois à l'huile et à l'aquarelle. Il a réalisé plus de cinquante œuvres pour les Vélins du Roi, une célèbre collection d'aquarelles botaniques appartenant à la famille royale française. De 1799 à 1801, il publie 24 planches de ses Fleurs Dessinées d'après Nature (Fleurs dessinées d'après nature); gravures de haute qualité pour les étudiants en peinture de fleurs. Aujourd'hui Fleurs dessinées d'après nature est un livre très apprécié dans le domaine de la peinture florale.

En 1788, Van Spaendonck est nommé conseiller de l'Académie et, en 1795, il est l'un des fondateurs de l'Institut de France. En 1804, il est décoré de la Légion d'honneur. Peu de temps après, il est anobli par Napoléon Bonaparte. Van Spaendonck est mort en 1822 à l'âge de 76 ans.

Au Groeseindstraat 99 à Tilburg, une plaque peut être vue à l'endroit où se trouvait la maison natale des frères Van Spaendonck. Outre le peintre Karel Appel, Gerard van Spaendonck est le seul Néerlandais à être enterré au Père Lachaise à Paris. Gérard est juste derrière la tombe de Chopin.