Francesco Clemente nasceu em 1952 em Nápoles, numa família de raízes aristocráticas. Depois de escrever poesia e pintar quando criança, ele foi para Roma para estudar arquitetura na Università degli Studi di Roma, La Sapienza, em 1970. Deixando a escola antes de concluir o programa, ele se concentrou na arte.

Embora tenha atingido a maioridade quando Arte Povera e Arte conceitual estavam em voga, Clemente concentrou-se na representação em trabalhos em papel. Sua primeira exposição individual foi na Galleria Valle Giulia, em Roma, em 1971. Depois de conhecer Alighiero e Boetti em Roma, em 1972, Clemente viajou com o artista pelo Afeganistão. Em 1973, Clemente visitou pela primeira vez a Índia, um país ao qual voltaria várias vezes, muitas vezes passando o verão lá. Em 1974, conheceu Alba Priviceri, ator de teatro, com quem mais tarde se casaria; ela se tornaria um tema frequente de sua arte. Em 1976 e 1977, Clemente passou um tempo na Sociedade Teosófica de Madras, onde mergulhou em sua biblioteca de textos religiosos e espirituais. Seu interesse pela vida espiritual hindu e por outras culturas não europeias foi combinado com um entusiasmo pela cultura popular local e pelo artesanato. Clemente começou a colaborar com pintores de letreiros indianos, miniaturistas e fabricantes de papel, como em Francesco Clemente Pinxit, uma série de miniaturas em guache em papel artesanal de 1980-81, para a qual jovens miniaturistas de Jaipur e Orissa pintaram os elementos decorativos.

Ele continuou fazendo desenhos e outros trabalhos em papel na década de 1970, perseguindo o que se tornaria seus temas de assinatura: a forma humana, particularmente os corpos das mulheres; sua própria imagem; sexualidade; mito e espiritualidade; símbolos não ocidentais; e visões de sonho. A participação de Clemente na Bienal de Veneza de 1980 trouxe-lhe a atenção internacional. Ele rapidamente se tornou visto como um dos líderes do “retorno à figuração”, apelidado de Transavanguardia na Itália (pelo crítico de arte Achille Bonito Oliva) e Neo-Expressionismo nos Estados Unidos, embora o próprio Clemente se sentisse desconfortável com esses rótulos. Essa aclamação coincidiu com a mudança de Clemente para um loft em Nova York com sua família em crescimento. Em 1981, estudou sânscrito em Nova York.

Em 1981-82, Clemente criou seus primeiros grandes óleos, uma série de doze pinturas intituladas As Quatorze Estações, que foram exibidas na Galeria de Arte Whitechapel em Londres em 1983. No ano seguinte, ele colaborou com Andy Warhol e Jean-Michel Basquiat em um grupo de trabalhos. Enquanto Clemente trabalhava em larga escala, desenvolveu simultaneamente vários projetos de livros, incluindo três obras únicas criadas com o poeta beat Allen Ginsberg. Na década de 1980, Clemente continuou a viajar para a Índia; ele também viveu no sul da Itália e no sudoeste americano. Na década de 1990, ele adicionou a Jamaica à sua lista de lugares favoritos e começou a trabalhar em um estúdio no Novo México. Ele usou um método de afresco de cera conhecido como cera punica nessa época. Durante uma viagem de 1995 ao Monte Abu, no Himalaia, Clemente pintou uma aquarela por dia durante cinquenta e um dias entre caminhadas e meditação.

Entre os empreendimentos menos tradicionais de Clemente estão murais para a agora demolida boate Palladium em Nova York (1985) e um mural e abajures para o hotel Hudson de Nova York, inaugurado em 2000. Além disso, ele produziu cerca de duzentas obras para o diretor Alfonso Cuaròn filme Grandes Esperanças (1998). Em 2008, Clemente explorou ainda mais seu interesse em colaborar com projetos de artes cênicas quando exibiu retratos de oito estrelas na temporada simultânea no Metropolitan Opera em uma exposição intitulada The Sopranos na Arnold and Marie Schwartz Gallery Met em Nova York.

A arte de Clemente foi mostrada em inúmeras exposições individuais e coletivas. A primeira grande exposição itinerante americana de sua arte foi organizada pelo John and Mable Ringling Museum of Art em Sarasota, Flórida (1986). Retrospectivas foram organizadas pelo Museu de Arte Sezon em Tóquio (1994), Museu Solomon R. Guggenheim (1999), Museo Archeologico Nazionale di Napoli (2002–03) e Museu Irlandês de Arte Moderna em Dublin (2004). Clemente continua a dividir seu tempo entre Nova York, Madras e Roma.