Francesco Clemente nasce nel 1952 a Napoli, in una famiglia di origini aristocratiche. Dopo aver scritto poesie e pittura da bambino, nel 1970 si reca a Roma per studiare architettura all'Università degli Studi di Roma, La Sapienza. Lasciata la scuola prima di completare il corso, si dedica invece all'arte.

Nonostante fosse maggiorenne quando l'Arte Povera e l'Arte Concettuale erano in voga, Clemente si concentrò sulla rappresentazione nelle opere su carta. La sua prima mostra personale è alla Galleria Valle Giulia di Roma nel 1971. Dopo l'incontro con Alighiero e Boetti a Roma nel 1972, Clemente viaggia con l'artista in Afghanistan. Nel 1973 Clemente visitò per la prima volta l'India, un paese in cui sarebbe tornato ancora e ancora, trascorrendo spesso l'estate lì. Nel 1974 conosce Alba Primiceri, attore di teatro, che poi sposerà; sarebbe diventata un soggetto frequente della sua arte. Nel 1976 e nel 1977 Clemente ha trascorso del tempo presso la Società Teosofica di Madras, dove ha approfondito la sua biblioteca di testi religiosi e spirituali. Il suo interesse per la vita spirituale indù e per altre culture non europee era combinato con un entusiasmo per la cultura popolare e l'artigianato locale. Clemente iniziò a collaborare con pittori di insegne, miniaturisti e cartai indiani, come in Francesco Clemente Pinxit, una serie del 1980-81 di miniature a guazzo su carta fatta a mano, per la quale giovani miniaturisti di Jaipur e Orissa dipinsero gli elementi decorativi.

Ha continuato a realizzare disegni e altri lavori su carta negli anni '70, perseguendo quelli che sarebbero diventati i suoi soggetti distintivi: la forma umana, in particolare i corpi delle donne; la propria immagine; sessualità; mito e spiritualità; simboli non occidentali; e visioni oniriche. La partecipazione di Clemente alla Biennale di Venezia del 1980 gli ha portato l'attenzione internazionale. Divenne rapidamente considerato uno dei leader del "ritorno alla figurazione", soprannominato Transavanguardia in Italia (dal critico d'arte Achille Bonito Oliva) e Neoespressionismo negli Stati Uniti, sebbene lo stesso Clemente fosse a disagio con tali etichette. Questo successo ha coinciso con il trasferimento di Clemente in un loft di New York con la sua famiglia in crescita. Nel 1981 ha studiato sanscrito a New York.

Nel 1981-82, Clemente ha creato i suoi primi grandi oli, una serie di dodici dipinti intitolati Le quattordici stazioni, che sono stati esposti alla Whitechapel Art Gallery di Londra nel 1983. L'anno successivo, ha collaborato con Andy Warhol e Jean-Michel Basquiat su un gruppo di opere Mentre Clemente lavorava su larga scala, sviluppò contemporaneamente vari progetti di libri, tra cui tre opere uniche create con il poeta beat Allen Ginsberg. Negli anni '80 Clemente ha continuato a viaggiare in India; soggiornò anche nell'Italia meridionale e nel sud-ovest americano. Negli anni '90, ha aggiunto la Giamaica alla sua lista di luoghi preferiti e ha iniziato a lavorare in uno studio nel New Mexico. Ha usato un metodo di affresco in cera noto come cera punica in questo periodo. Durante un viaggio del 1995 sul Monte Abu in Himalaya, Clemente dipinse un acquerello al giorno per cinquantuno giorni tra le passeggiate e la meditazione.

Tra le imprese meno tradizionali di Clemente ci sono i murales per l'ormai demolito discoteca Palladium di New York (1985) e un murale e paralumi per l'hotel Hudson di New York, inaugurato nel 2000. Inoltre, ha prodotto circa duecento opere per il regista Alfonso Cuaròn film Grandi speranze (1998). Nel 2008, Clemente ha ulteriormente esplorato il suo interesse per la collaborazione con progetti di arti dello spettacolo quando ha esposto i ritratti di otto stelle nella stagione simultanea al Metropolitan Opera in una mostra intitolata The Sopranos alla Arnold and Marie Schwartz Gallery Met di New York.

L'arte di Clemente è stata esposta in numerose mostre personali e collettive. La prima grande mostra itinerante americana della sua arte è stata organizzata dal John and Mable Ringling Museum of Art di Sarasota, in Florida (1986). Retrospettive sono state organizzate dal Sezon Museum of Art di Tokyo (1994), Solomon R. Guggenheim Museum (1999), Museo Archeologico Nazionale di Napoli (2002-2003) e Irish Museum of Modern Art di Dublino (2004). Clemente continua a dividere il suo tempo tra New York, Madras e Roma.