Gerard era um irmão mais velho de Cornelis van Spaendonck (1756-1840), que também era um pintor conhecido. Nos anos 1760-1769 estudou em Antuérpia com o pintor decorativo Willem Herreyns. Em 1769 mudou-se para Paris e, em 1774, por mediação de Claude-Henri Watelet, aos 28 anos, foi nomeado pintor de miniaturas na corte de Luís XVI. Expôs pela primeira vez em 1777. Em 1780 sucedeu a Françoise Basseporte (1701-1780) como professor de pintura de flores no Jardin des Plantes. Pouco depois foi eleito membro da Académie des beaux-arts.

Van Spaendonck pintou em óleo e aquarela. Ele fez mais de cinquenta obras para o Vélins du Roi, uma renomada coleção de aquarelas botânicas de propriedade da família real francesa. De 1799 a 1801 publicou 24 pranchas de suas Fleurs Dessinées d'après Nature (Flores desenhadas da vida); gravuras de alta qualidade para estudantes de pintura de flores. Hoje, Fleurs dessinées d'après nature é um livro altamente considerado no campo da pintura de flores.

Em 1788, Van Spaendonck foi nomeado conselheiro da Académie e, em 1795, foi um dos fundadores do Institut de France. Em 1804 ele foi premiado com a Legião de Honra. Pouco depois, ele foi enobrecido por Napoleão Bonaparte. Van Spaendonck morreu em 1822 aos 76 anos.

Na Groeseindstraat 99 em Tilburg, uma placa pode ser vista onde costumava ser o local de nascimento dos irmãos Van Spaendonck. Além do pintor Karel Appel, Gerard van Spaendonck é o único holandês a ser enterrado no Père Lachaise, em Paris. Gerard está logo atrás do túmulo de Chopin.